近日，我校老王论坛 邱猛生教授团队在Cell旗下期刊《Cell Reports》在线发表题为“Neuroinflammation induces aberrant activation of Wnt signaling in astrocytes and impairment of cholesterol homeostasis and myelin integrity”的研究论文。该研究揭示了神经炎症可通过异常激活星形胶质细胞中的Wnt/β-catenin信号通路，扰乱胆固醇代谢稳态，进而损害髓鞘完整性，为炎症相关脱髓鞘神经退行性疾病的治疗提供了新靶点和思路。

神经炎症常见于脑损伤、卒中和多种神经退行性疾病，临床上常伴有胆固醇代谢紊乱和髓鞘脱失。髓鞘由少突胶质细胞形成，富含胆固醇，对神经冲动的快速传导至关重要。然而，少突胶质细胞自身合成胆固醇的能力极为有限，维持髓鞘所需约80%的胆固醇需依赖星形胶质细胞的供给。长期以来，神经炎症如何影响星形胶质细胞的胆固醇代谢、进而损伤髓鞘，其分子机制尚不明确。

针对这一科学问题，研究团队利用LPS诱导的神经炎症模型以及星形胶质细胞特异性Wnt通路持续激活（Ctnnb1 GOF）转基因小鼠，发现神经炎症促进β-catenin入核，并与LEF1/TCF转录因子结合，上调胆固醇合成核心转录因子SREBF2，导致星形胶质细胞内胆固醇大量合成并堆积为脂滴；同时，炎症抑制了APOE和ABCA1的表达，阻断胆固醇外排，造成“内部过载、向外供给不足”的代谢困境。

进一步研究表明，星形胶质细胞胆固醇输出受阻，使少突胶质细胞处于“胆固醇饥饿”状态，进而下调主控转录因子MYRF，抑制髓鞘关键基因Mbp和Plp1的转录，最终损害髓鞘的维持。外源性胆固醇补充可促进MYRF核转位并恢复髓鞘基因表达，而敲低Myrf或Sox10则消除了这一效应，证实MYRF/SOX10是胆固醇调控髓鞘稳态的关键节点。

   为进一步验证APOE下调在病理过程中的关键作用，研究团队使用小分子化合物TBTC上调APOE表达。结果发现，在LPS炎症模型和Ctnnb1 GOF小鼠中，TBTC均能部分恢复胆固醇外流、回补MYRF及髓鞘基因表达，提示靶向提升APOE具有明确的治疗潜力。

    综上，该工作勾勒出一条完整的病理轴：神经炎症→星形胶质细胞Wnt异常激活→胆固醇合成增加与外排减少→少突胶质细胞胆固醇匮乏→MYRF介导的髓鞘基因抑制→髓鞘完整性受损。这一发现表明，炎症所致的髓鞘损伤不仅源于对少突胶质细胞的直接攻击，星形胶质细胞代谢重编程同样是不可忽视的重要推手。

论文第一作者为张建楠博士，通讯作者为邱猛生教授和郑康副教授。老王论坛 为第一完成单位。